Η Δ΄ Οικουμενική Σύνοδος συγκλήθηκε στη Χαλκηδόνα της Μικράς Ασίας, το 451 μ.Χ., από τον αυτοκράτορα Μαρκιανό και τη σύζυγό του Πουλχερία. Στη Σύνοδο συζητήθηκε και επιλύθηκε οριστικά η διαφωνία για το χριστολογικό δόγμα. Οι επίσκοποι που υπέγραψαν τις αποφάσεις της ήταν περισσότεροι από εξακόσιοι. Στις πρώτες συνεδρίες της, η Σύνοδος λειτούργησε ως ανώτερο συνοδικό δικαστήριο με κατηγορούμενους τους πρωταγωνιστές της Συνόδου της Εφέσου του 449, η οποία είναι γνωστή ως «ληστρική» λόγω των αυθαιρεσιών, των συγκρούσεων και των προβληματικών αποφάσεών της, και στη συνέχεια ασχολήθηκε με θέματα πίστεως. Η «ληστρική» συγκλήθηκε από τον αυτοκράτορα Θεοδόσιο τον Β΄ ως Οικουμενική και αθώωσε τον αρχιμανδρίτη Ευτυχή, ο οποίος είχε καταδικαστεί για τις μονοφυσιτικές του θέσεις. Η Σύνοδος της Χαλκηδόνας του 451 δεν την αναγνώρισε ως Οικουμενική και απέρριψε τις αποφάσεις της.
Η Δ’ Οικουμενική Σύνοδος καταδίκασε την αίρεση του Μονοφυσιτισμού και του Νεστοριανισμού και συμπλήρωσε το χριστολογικό δόγμα της Γ’ Οικουμενικής Συνόδου ορίζοντας το μυστήριο της ένωσης των δύο φύσεων στο ένα πρόσωπο του Χριστού. Η μονοφυσιτική φράση «εκ δύο φύσεων» αντικαταστάθηκε από την ορθόδοξη φράση «εν δύο φύσεσιν ασυγχύτως ατρέπτως αδιαιρέτως αχωρίστως». Οι επίσκοποι που δεν υπέγραψαν τις αποφάσεις της και όσοι άλλοι δεν τις αποδέχτηκαν, ιδιαίτερα στις ανατολικές επαρχίες της αυτοκρατορίας και την Αίγυπτο, αποσχίστηκαν γιατί θεώρησαν το δόγμα της Χαλκηδόνας ως Νεστοριανικό. Οι Εκκλησίες που προέκυψαν είναι γνωστές ως Προχαλκηδόνιες ή Μη Χαλκηδόνιες Εκκλησίες.
Τέλος, η Σύνοδος απέδωσε στον Πατριάρχη Κωνσταντινουπόλεως ίσα πρεσβεία τιμής και προνόμια με εκείνα του Πάπα της Ρώμης και ανύψωσε την Εκκλησία των Ιεροσολύμων σε Πατριαρχείο.